卵巢刺激是调节卵巢功能主要手段，目前已经成为不孕症治疗的重要组成部分。根据不孕症的类型及治疗的目的，卵巢刺激分为两种类型：诱发排卵和控制性超排卵，两者在用药和治疗方案上有相似之处，可将二者统称为促排卵技术。
控制性超排卵（COH）：又称超排卵或控制性卵巢刺激，是指用促排卵药物在可控制的范围内刺激多个卵泡发育并成熟，增加妊娠机会，其对象常具有正常的排卵功能。主要应用于体外受精（IVF/ICSI-ET）、子宫腔内人工授精（IUI），也可以应用于有适应症的排卵障碍患者。
诱发排卵（IO）：指采用药物和手术的方法诱导卵巢的排卵功能，一般以诱导单个卵泡生长发育、成熟和排卵为目的，主要应用于有排卵功能障碍的患者。
促排卵在不孕症的治疗中占有非常重要的位置。了解促排卵药物，掌握促排卵技术，提高助孕成功率，预防促排卵并发症的发生，是从事不孕症专业的医生必须要掌握的技术。本文就门诊诱发排卵技术做一详细实用的讲解。
促排卵助孕药物及方法
01 促排卵前预处理
内分泌异常者，酌情服1～3个月的达英35/优思明或克龄蒙/芬吗通或雌孕激素序贯疗法，预处理完成后下次月经2～5天（D2-5）复查性激素或以往异常项目，如高LH、高T或高PRL等。
➢如PCOS、LH/FSH≥2～3，口服达英35，二甲双胍每天3次，每次0.5，连服3周期，第4月D2复查LH/FSH，E2，LH/FSH比值＜2或LH＜10可以促排卵。
➢如FSH、LH、E2水平低下，或FSH/LH＞2～3，D5开始口服克龄蒙或D1开始口服芬吗通。下周期D2～3复查激素正常后或FSH＜10可促排卵。
每周期促排卵或查性激素时都要在D2-5天先做阴超检查和尿HCG检查（生化妊娠与月经难以区分），没有＞10mm卵泡测性激素或促排卵。
卵泡囊肿：月经2～5天阴超检查＞10mm卵泡为卵泡囊肿，不宜促排卵。10-14mm囊肿无需治疗，D10～12天阴超复查，如果囊肿消失可开始注射HMG促排卵；囊肿存在，过5天再复查阴超。月经5天内阴超检查有大于20mm卵泡囊肿，选择口服达英三五21天，下月D2～5天复查阴超，囊肿消失再促排卵。
02 口服克罗米芬诱发排卵
01
CC用药方法
➢克罗米芬50mg-100/d，共5-7天，D2-5天开始（PCOS加二甲双胍）；
➢阿司匹林50-100mg/d，共15-20天；
➢叶酸0.4mg/d，孕前1-3月服用；
➢麒麟丸、坤泰胶囊、定坤丹、滋肾育胎丸等中成药选择一种。
CC＋HMG/FSH：在月经周期第2～5天开始口服CC50～100mg/d，连用5天，服完CC后加用小剂量的HMG/FSH，75IU/d，待单个主导卵泡≥18mm时停用HMG/FSH，肌注HCG10 000 IU。排卵多发生于注射HCG后32～36h。该治疗方案周期妊娠率接近或达到单用Gn的水平，可以减少HMG/FSH用量及促排卵时间，降低促排卵费用。
如果＞18mm卵泡超过2～3个，中小卵泡较多，血E2≥2000pg/ml时，为避免发生OHSS，禁用HCG诱发排卵，改用GnRH-a类药物诱发排卵，如达菲林0.1～0.2mg皮下注射，排卵后补充黄体12～14天。
02
CC诱发排卵注意事项
CC于1956年首次人工合成，1960年开始在临床应用，由于其价格低廉，口服方便、促排卵效果明显、副作用少、使用安全，目前仍然为应用最广泛的促排卵药。
CC发挥作用有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴（H-P-O）正负反馈机制的完整性，因而必须在体内有一定内源性E水平的作用下才能发挥促排卵作用，如有月经周期、血E2不＜40pg/ml、对黄体酮撤退性试验阳性的患者诱发排卵有效。
CC剂量递增：若连用2～3个周期CC卵泡发育不良，按每次50mg方式逐次增加CC用量；一旦达到排卵剂量无须再进一步加量，加量反而会凸显其抗雌激素的副作用，并且妊娠率并无明显升高。有效排卵剂量可连用4～6个周期，每天最大剂量不宜超过150～250mg。也可CC+HMG，即服CC5天后根据卵泡大小注射HMG，无需每月递增CC剂量。
CC在月经周期第几天服，主要取决于患者自然周期的长短，目标是保证最后1片药物与排卵至少间隔6天，这是为了避免CC的抗雌激素效应带来的负面影响。因此，月经周期≤28天的患者月经第2～3天开始服药，而月经周期≥30天的患者月经第5天开始服药。
03
CC效果
CC排卵率60%～90%，平均70%，妊娠率11%～65%，平均40%。每个诱发排卵周期妊娠率可达35%～65%，与正常妇女自然周期妊娠率相似。
CC治疗的排卵率高而妊娠率低，与氯米芬拮抗雌激素对子宫内膜和宫颈的作用有关，并与患者存在其他不孕原因及缺乏持续性治疗有关。
CC第2日开始口服是打开FSH窗口期的最佳时机，并对募集和挑选卵泡诱导适当的激素变化，所引起的FSH增加更接近卵泡募集和挑选的正常需要量而效果更佳。
CC多胎妊娠率为5%～10%，其中双胎占95%，3胎妊娠和4胎妊娠分别为3.5%和1.5%；流产率约为10%～15%。
04
CC副反应
CC服用后约10%的人出现头痛、头晕、燥热及潮红；卵巢增大14%，腹部不适7.4%，其他有恶心、乳房不适，脱发及视物模糊等。不适反应一般于停药后数天及数周可消失，并不产生永久性损害。上述副作用与剂量大小有关，故宜从低剂量开始。
CC单独应用促排卵偶有报道发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）。
CC对宫颈粘液及子宫内膜的影响：由于CC的抗雌激素作用，可以影响宫颈粘液性能，有15%～25%患者排卵前宫颈粘液的羊齿状结晶消失，粘液量少而粘稠，干扰精子穿行宫颈，还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床。
03 口服来曲唑诱发排卵
01
来曲唑用药方法
月经周期2～5天开始口服，2.5mg～5mg/d，连续5天；也有报道每天应用7.5mg，连续应用5天或单次应用20mg，取得较好的促排卵效果。有研究显示，对CC抵抗的PCOS患者，每天2.5mg，连续10天，成熟卵泡数和周期妊娠率均显著高于5天服药组，延长使用来曲唑的时间可以提高妊娠率。
用药过程中需用阴道B超监测卵泡的发育，当优势卵泡直径18～20mm时，注射HCG5000～10 000 IU，注射后32～36h排卵。
来曲唑＋HMG/FSH：在月经周期第2～5天开始口服来曲唑2.5～5mg/d，连用5天，服完来曲唑后加用小剂量的HMG/FSH，7 5IU/d，待单个主导卵泡≥18mm时停用HMG/FSH，肌注HCG10 000 IU，排卵多发生于注射HCG后32～36h。
如果＞18mm卵泡超过2～3个，中小卵泡较多，血E2≥2000pg/ml时，为避免发生OHSS，禁用HCG诱发排卵，改用GnRH-a类药物诱发排卵，如达菲林0.1～0.2mg皮下注射，排卵后补充黄体12～14天。
02
治疗效果及优点
①来曲唑组排卵率（84.3%）和周期妊娠率（20%）与CC组（86%、14.7%）相似。
②来曲唑组单个优势卵泡发生率为80.9%，CC组为61%。
③来曲唑组注射HCG日EM的厚度为0.99cm，显著高于CC组的0.82cm。来曲唑组EM的厚度与自然周期没有差异，表明来曲唑不抑制EM的发育。
④来曲唑用于促排卵治疗的主要优点是促使单个卵泡发育，其机制是芳香化酶抑制剂并不拮抗下丘脑的雌激素受体，因此中枢的反馈机制并未受到影响。卵泡开始生长后，随着雌激素水平的升高，正常的负反馈链可以限制FSH的反应，导致小卵泡闭锁，最终导致单个卵泡生长。
⑤来曲唑半衰期短（48h），不占据雌激素受体，因此，多诱导单个卵泡发育，且没有外周抗雌激素作用，不具有CC的抗雌激素效应，2.5～5mg/d对子宫内膜无影响，剂量增加可能会引起芳香化酶的持续抑制，引起雌激素水平过低而不能在排卵时维持足够的内膜厚度。对于CC抵抗或CC促排卵周期中EM薄的PCOS患者可选择来曲唑促排卵。
03
不良反应和并发症
来曲唑的诱发排卵剂量小，不良反应少见，耐受性好。长期大剂量服用后可能出现中度的潮红、恶心、疲劳、体重减轻、失眠等，这主要与服药后体内雌激素水平降低有关。其致畸作用有待观察。
2006年对911例新生儿的一项研究表明，与CC比较，来曲唑并不增加先天性畸形的发生率。由于芳香化酶抑制剂的半衰期较短（45h），且通常在卵泡早期给药（月经周期的第3～7天），使得药物在受精和着床前药物就已经从体内清除干净，因此从生物学角度出发，这些药物在早卵泡期应用没有致畸作用。但是，CC和芳香化酶抑制剂都不应该用于已妊娠的妇女，因此，在应用来曲唑促排卵前，应首先除外妊娠。
04 补充黄体诱发排卵
01
补充孕酮
卵泡排出后，口服黄体酮12～14天（注射HCG诱发排卵的，注射后第4天开始口服黄体酮10天），服完12-14天黄体酮后次日自己验孕，怀孕了检查血HCG及P。
如未妊娠于来月经2-5天阴超检查，无大于10mm卵泡继续促排卵。
根据黄体酮的剂型，给药途径有肌内注射、口服、经阴道给药。排卵后24小时开始用药，持续时间至少2周。适时使用孕酮将有利于抑制胚胎移植或胚胎着床时的子宫收缩，并使子宫内膜的发育与胚胎同步化，改善子宫内膜的容受性，提高种植率和妊娠率。
➢肌内注射：黄体酮每支20mg，常用剂量为20～60mg，qd或qod。
➢阴道栓剂：雪诺酮每剂含微粒化黄体酮90mg，每日1～2次。其疗效与黄体酮肌内注射相似。
➢口服给药：
①地屈孕酮：每片10mg，每天20～40mg，分2次口服。
②黄体酮胶囊：每粒50mg，每天200～400mg，分2次口服。
③黄体酮胶丸：每粒100mg，每天200～300mg，分2次口服。
④黄体酮软胶囊：每粒100mg，每天200～300mg，分2～3次空腹口服或阴道给药；妊娠后选择阴道给药。
⑤烯丙雌醇：每片5mg，每天10-20mg，分2次口服。
可选择使用上述1种黄体酮，连续用12～14天。
02
补充HCG
适用于OHSS低危患者，排卵后每隔2～3天肌内注射HCG2000IU，共3～5次，持续整个黄体期。对于高危型OHSS患者，宜选用黄体酮补充黄体，禁用HCG，以防发生OHSS。
03
补充雌激素
在COH周期，黄体后期不仅孕酮水平下降，E2水平也下降。补充E2有助于维持黄体功能和提高妊娠率。排卵后每天口服戊酸雌二醇2～6mg，持续整个黄体期。
05 阴超监测卵泡发育
月经2-5天开始阴超检测，服促排卵药物后于月经第10天阴超检测，决定是否注射HMG/FSH。促排卵后卵泡直径每天增长约1-3mm，根据卵泡大小确定连续注射HMG几天，决定下次做阴超时间。
根据卵泡大小选择注射HMG/FSH剂量和方法：
➢卵泡直径＜10mm、每天注射1支HMG，注射4-5天复查阴超；
➢卵泡直径10-12mm、每天注射1支HMG，注射3-4天复查阴超；
➢卵泡直径12-14mm、每天注射1支HMG，注射2-3天复查阴超；
➢卵泡直径14-16mm、每天注射1支HMG，注射1-2天复查阴超；
每天注射HMG1支，注射5-7天HMG无明显生长，改为递增法；每天注射2支，3-5天后阴超，如卵泡明显增长，减为每天1支。
06 注射促性腺激素诱发排卵
01
一般促排卵
月经3～5天开始使用FSH/HMG，每天75IU肌内注射，当宫颈粘液评分＞8分，单个卵泡直径≥18mm，停用HMG，肌注HCG 5000-10 000IU。排卵多发生于注射HCG后36～48h，嘱患者注射HCG后当晚及第2、3日同房。
如果注射FSH/HMG7天后B超显示卵泡大小无反应，则改为150IU/d。一周后仍无变化，则增加到225IU/d，直到卵泡成熟。
注射FSH/HMG前阴道B超探测储备卵泡，如果储备卵泡较多，第5天开始用药；如果储备卵泡较少，第2-3天开始用药。
促排卵过程中，卵泡直径≤10mm时，生长速度每天1mm；直径＞10mm时，每天生长速度为1.5～2mm，在注射HCG日，最合适的子宫内膜厚度为9～14mm，子宫内膜形态为A型，即三线征阳性。
02
Gn递增方案（Step-Up）
此种用药方案设计目的是逐渐达到卵泡生长发育的FSH阈值水平，减少过度刺激，避免多个成熟卵泡生长发育和排卵。适用于FSH阈值不高者，以小剂量开始，根据卵泡发育和雌激素水平，逐渐增加剂量直到主卵泡发育形成，然后再维持有效剂量直到卵泡发育成熟。
通常起始剂量为FSH/HMG75IU/d，月经第2～7天开始，注射3-5天阴超检测，卵泡增大者以原量维持或减量或隔日注射1次；卵泡无反应者每隔5～7天加用FSH/HMG37.5～75IU，卵泡直径＞12mm时减量至每天1支，直至卵泡成熟。一般最大剂量为225IU/d。当1个主导卵泡≥18mm时停用FSH/HMG，肌注HCG5000～10 000IU。
低剂量递增法使更为敏感的主导卵泡进一步发育，而敏感性较低的一组小卵泡萎缩，可避免或减少卵巢过度刺激、多胎妊娠和取消周期，大部分的刺激时间为7～12天，PCOS胰岛素抵抗的患者可能对Gn刺激的敏感性较差，可能需要更长时间。
下一个促排卵治疗周期，可根据前一周期卵巢反应的阈值和刺激情况（上一周期总共注射了多少支HMG/FSH），调整Gn的起始剂量。
03
Gn递减方案（Step-Down）
此种用药方案的设计目的是快速达到卵泡发育的FSH阈值水平，以尽快启动卵泡生长发育，缩短用药时间。当优势卵泡形成后再逐渐降低FSH的水平，减灭部分有活性的卵泡，达到单个优势卵泡发育成熟的目的。其理论根据是卵泡发育的FSH窗口理论，即短暂的FSH水平超过其阈值并不增加优势卵泡的数量。适用于FSH阈值较高者，起始剂量为预计的反应剂量，可以从较高剂量开始，一般为FSH/HMG 150～225IU/d，连续5天，然后进行B超监测卵泡发育和E2水平。当卵泡直径≥10mm时开始减量，FSH/ HMG每3天减量37.5IU/d，减至75IU/d维持，直到单个优势卵泡直径≥18mm时注射HCG5000～10 000IU。
如果经过5天的起始剂量治疗后，卵泡直径＜10mm，每隔2～3天增加FSH/ HMG的剂量37.5IU，大约持续10天，直至直径≥10mm的卵泡出现；此时开始减低剂量，每3天减低37.5IU，直到成熟卵泡形成，然后如同上述方法处理。如果经过10天的大剂量FSH/HMG治疗后，卵泡直径＜10mm，则取消本周期治疗。建议下一个治疗周期采用小剂量递增方案。
04
Gn递增、递减序贯法
结合递增、递减法两种方案的特点，首先应用递增方案，当主导卵泡直径达14mm时，FSH/HMG减半直至HCG日。开始的递增方案是为了找到卵巢反应的FSH阈值，而在卵泡晚期减少FSH/HMG，可使多余的卵泡闭锁，主导卵泡则继续生长，有利于单卵泡发育。
小剂量递增方案具有安全、不易发生过度卵巢反应的特点；缺点是费时、费用高。递减方案具有省时、费用低的特点，但是容易发生卵巢过度反应。
对FSH/HMG反应敏感的患者选用递增方案；对FSH/HMG反应不敏感的如肥胖、高雄的患者选用递减方案。
05
HMG＋DXM（地塞米松）
PCOS病人雄激素水平较高，影响正常卵泡发育。当其对CC＋HMG治疗无反应时，可以在CC＋HMG治疗时加用DXM 0.25～0.5mg，或口服强的松5mg/d，于月经第1天开始，连续12～14d。
促排卵子宫内膜发育状况的观察与处理：
月经期子宫内膜厚度一般为3～5mm，卵泡直径＞16mm内膜厚度应＞8mm，卵泡成熟时（直径18～20mm）最合适的子宫内膜厚度为9～14mm，子宫内膜形态为A型即“三线征”阳性。
在注射HCG日，最合适的子宫内膜厚度为9～14mm，子宫内膜形态为A型。
卵泡直径＞12mm时内膜厚度＜6mm，口服戊酸雌二醇每天4-8mg，3天后复查阴超，如果子宫内膜厚度没有明显增厚，可改用阴道放置芬吗通白或红片1mg（即1/10或2/10芬吗酮中的1mg/2mg17β-雌二醇片），或皮肤涂抹爱斯妥每天2次。
每毫克雌激素制剂使用后血清雌二醇浓度：补佳乐口服后E2浓度22pg/ml，吩吗酮红色片口服后E2浓度19.1pg/ml，阴道放置吩吗酮白色片（1/10）后E2浓度高达589.65pg/ml，相当于口服补佳乐28片。
有血栓病史或有高血凝可能的人禁用雌激素。
大剂量雌激素可抑制卵泡生长，卵泡直径小于12mm禁用。
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文章来源：陈建明精准保胎
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